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《药品管理法》解读:试点已三年的MAH制度,尴尬境地如何破?
发布时间:2019-09-09

【编者按】实际上MAH的首个药品上市许可持有人制度试点品种、首个创新药品种、全国第一家整体搬迁情形获批药品上市许可持有人的药品生产企业都属于集团内生产线重新整合。

本文首发于医药经理人,作者白小空;经亿欧大健康编辑,供业内人士参考。

开展药品上市许可持有人制度试点是药品审评审批制度改革的一项重要内容,对于鼓励药品创新、提升药品质量具有重要意义。随着《中华人民共和国药品管理法》修正,我国将全面推行药品上市许可持有人制度,药品上市许可持有人对药品安全、有效和质量可控承担法律责任。

MAH试点的现状

若从2016年6月6日作为试点日起计算,药品上市许可持有人在国内已经试点三年了。那么MAH试点的现状如何呢?

1MAH主要用于集团内生产线整合

查询已上线的药品上市许可持有人数据库,大部分的药品上市许可持有人和生产厂家基本一致,生产厂家和药品上市许可持有人不一致大部分都是生产厂家属于药品上市许可持有人的子公司或被并购的公司。例如齐鲁制药委托齐鲁安替(临邑)制药生产罗哌卡因原料药,江苏艾迪委托扬州艾迪生产肌苷片,广州香雪委托全资子公司广东化州中药厂生产川贝枇杷糖浆等产品。特一药业委托台山市新宁生产碱式碳酸铋片等产品。

实际上MAH的首个药品上市许可持有人制度试点品种、首个创新药品种、全国第一家整体搬迁情形获批药品上市许可持有人的药品生产企业都属于集团内生产线重新整合。像上海安必生那样研发机构持有药品上市许可并委托非同一集团内生产企业生产的案例在试点三年内案列非常少,药品上市许可持有人鼓励研发的激励成效一般。

MAH首个案例:我国首个药品上市许可持有人制度试点品种:2016年12月,由山东省齐鲁制药有限公司研发的抗肿瘤新药吉非替尼及片剂经国家食品药品监管总局批准取得持有人文号。

我国首个药品上市许可持有人制度试点创新药品种:2017年3月,浙江医药股份有限公司的苹果酸奈诺沙星原料药及其胶囊剂(商品名:太捷信)经国家食品药品监督管理总局批准取得了药品上市许可持有人文号。

全国第一家整体搬迁情形获批药品上市许可持有人的药品生产企业:广州白云山奇星药业有限公司。2017年7月,广州白云山奇星药业有限公司成为华佗再造丸等75个品种获批药品上市持有人。

国内首家药品研发机构持有药品上市许可:2018年6月28日上海安必生制药技术有限公司申报的孟鲁司特钠咀嚼片和普通片获得国家药品监管局批准,杭州民生滨江制药有限公司是该品种的受托生产企业。

2跨省区域的MAH难以实施

十个试点区域基本上都是根据当地的药品上市许可持有人制度试点工作实施方案实施的,但是实际上各省局对政策的把握度不一。

上海和江苏是积极推动药品上市许可持有人的省份,早在2016年10月25日,上海市食品药品监督管理局《关于上海市已申请参加药品上市许可持有人制度改革试点品种名单的公告(2016年10月25日)》就已经公布申请参加药品上市许可持有人制度改革试点品种名单。

江苏省更是建立了江苏省药品上市许可持有人试点工作信息平台,以推进食品药品监管部门、MAH持有人、受托企业之间信息共享,促进MAH制度下医药产业资源的配置,该平台于2017年4月25日正式上线运行,参与试点的申请人可以通过微信搜索公众号“江苏省MAH试点工作信息平台”申请注册。

2019年3月28日,《广东省药品监督管理局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》试行持有人生产质量管理报告制度。持有人在品种生产或委托生产过程中,需按品种建立生产质量管理报告系统,实现对品种档案的电子化动态管理。通过对品种生产数据的电子化管理并辅以传统纸质记录的方式,向监管部门报告持有人主体责任的落实情况。但此制度只有广东适用。

各省对MAH理解不同导致跨区域的MAH难以实施。2018年长三角曾制定《江浙沪药品上市许可持有人跨省委托监管规定(试行)》和《江浙沪药品检查能力建设合作备忘录》, 曾一度视为撬动长三角的跨省委托事宜的突破口。但是上述三省的官方网站的正式文件迟迟未能下达。除了长三角,其余省份更未见跨省合作的趋势。

2016年8月,上海市食品药品监督管理局制订的《上海市开展药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》经过市政府同意正式挂网,上海市食药监管局还同时发布了《药品上市许可持有人申请办事指南》,并提出上海市将全力推进药品上市许可持有人制度改革试点落地。根据上海《药品上市许可持有人申请办事指南》“为有效落实持有人对受托生产企业的管理,强化事中事后监管,切实保障试点品种药品的质量安全,根据产品风险程度,对受托生产企业能否跨试点行政区域实行分类管理,对风险程度高的试点品种,受托生产企业原则上应为本市药品生产企业”。这意味着上海市内的风险程度高的品种不能跨区域委托生产。 

3政策之间的冲突:

药品流通监督管理办法和两票制《药品流通监督管理办法》的第九条提到,药品生产企业只能销售本企业生产的药品,不得销售本企业受委托生产的或者他人生产的药品。

《药品上市许可持有人制度试点方案》中提到药品上市许可持有人不具备相应生产资质的,须委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业生产批准上市的药品。持有人具备相应生产资质的,可以自行生产,也可以委托受托生产企业生产。持有人应当委托受托生产企业或者具备资质的药品经营企业代为销售药品,约定销售相关要求,督促其遵守有关法律法规规定,并落实药品溯源管理责任。

于是药品上市许可持有人试点区域所生产的产品在一些非药品上市许可持有人试点区域参与招标采购时往往不被药品招标采购部门认可生产企业(非药品上市许可持有人)拥有销售权益。

2018年《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人试点工作药品生产流通有关事宜的批复》( 国药监函〔2018〕25号)提到持有人可委托合同生产企业或者药品经营企业销售所持有的药品。持有人可自行销售所持有的药品。持有人的资质证明文件可作为产品销售的资质证明文件。

资质证明文件如何制定?安必生作为全国首个案例,上海发布了《上海市食品药品监督管理局、上海市工商行政管理局关于药品上市许可持有人销售所持有药品资质问题的通知》,持有人凭《药品注册批件》或《药品补充申请批件》,向工商(市场)部门申请变更登记增加 “药品委托生产(详见药品上市许可持有人药品注册批件)” 经营范围即可证明其是药品上市许可持有人,拥有自行销售所持有的药品的资质。

值得注意的是,许多非试点区域认为经营范围为药品批发或药品生产才允许流通招标采购,“药品委托生产(详见药品上市许可持有人药品注册批件)”并不被认可,其中最关键点就是个别区域不能理解上市许可持有人承担生产、流通的责任,评判上市许可持有人是否拥有销售资质依然以《药品流通监督管理办法》为准——上市许可持有人是否拥有GSP证。此外,此经营范围也不能被税务部门认可获取销售药品的税务票据,这就会面临“两票制”的票据问题。

“两票制”的第一票如何认定也是药品上市许可持有人常常要面对的,两票制的第一票的认定通常都是“生产企业”,不少省市都认可药品上市许可持有人如不具备药品经营资质,无论是委托经食品药品监管部门批准生产其药品的生产企业代为销售药品;还是另委托1家药品流通企业代为销售药品,并且委托生产企业与药品上市许可人及受委托药品流通企业之间没有发生购销行为的,委托销售的企业(全国仅限1家企业)可视为“生产企业”,与药品上市许可持有人之间都可以算做1票。

个别区域的流通管理部门认为委托生产企业和药品上市许可持有人之间存在“委托生产”的贸易关系,不应视为1票,将药品上市后的流通的票数认定和上市前的委托生产关系混为一谈。

上述政策冲突往往出现在执行部门对不同法规的理解,在执行时以哪个法规为优先。

MAH试点到全国启动时间表

2015年8月国务院印发的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号),提出开展上市许可持有人制度试点。

2015年11月4日,第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议审议通过《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》,授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点,允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号,对药品质量承担相应责任,自2015年11月5日起施行授权,试点期限为三年,即2018年11月4日终止。

直到2016年6月6日,国务院办公厅才发布了《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》(国办发〔2016〕41号),药品上市许可持有人制度试点自方案印发之日正式启动。

鉴于上市许可持有人制度试点原计划实施至2018年11月4日。理论而言试点结束后应该是全国全面实施药品上市许可持有人制度,实施的着力点为《药品管理法》等相关法规条例修订完毕。但是第十三届全国人民代表大会常务委员会第六次会议决定:将2015年11月4日第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点工作的三年期限延长一年,即延期至2019年11月4日。

2019年4月26日,第十三届全国人大常委会第十次会议对《中华人民共和国药品管理法(修订草案)》进行了审议。中国人大网公布了《中华人民共和国药品管理法(修订草案)》, 征求意见截止日期为2019年5月25日。据新华网报道,有部门、地方和公众提出,修正草案对药品上市许可持有人的责任规定得不够全面、清晰。

为进一步明确药品上市许可持有人在各个环节的责任,修订草案增加规定:药品上市许可持有人应当对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应检测及报告与处理等承担责任。药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系。药品上市许可持有人应当与受托进行药品生产、经营、储存、运输的企业签订协议,保证这些企业持续具备质量保障和风险管理能力。

2019年8月2日,药品上市许可持有人数据库上市。鉴于《中华人民共和国药品管理法(修订草案)》提到“取得药品注册证书方可成为药品上市许可持有人”,该数据库只有已上市药品批文的数据库,暂无注册过程中如临床试验申请、药品上市申请中申请为药品上市许可持有人的数据。截至2019年7月底,共纳入上市许可持有人品种3239个(以药品批准文号计),上市许可持有人主体156个。河北省是备案品种数最多的省份。

2019年8月15日,全国人民代表大会官网发布了十三届全国人大常委会第十二次会议8月22日至26日在北京举行的报道,会议将审议《药品管理法修订草案》。8月22日下午,十三届全国人大常委会第十二次会议分组审议药品管理法修订草案,许多委员建议通过。8月26日晚间,全国人民代表大会公布了期待已久的新修订《药品管理法》。新版《药品管理法》专设第三章“药品上市许可持有人”,对持有人的条件、权利、义务、责任等做出了全面系统的规定。

MAH政策落地

1 明确药品上市许可持有人的生产/经营资质要求

药品上市许可持有人的全生命周期管理——药品研制、生产、经营、使用全过程。药品上市许可持有人可以自行生产药品,也可以委托药品生产企业生产。

药品上市许可持有人是否可自行生产药品或委托生产,是否可自行经营药品或委托药品经营企业经营在“修订稿”得到确定:自行生产或自行经营药品都需要相关的资质,也就是说药品上市许可持有人必须拥有GMP证和GSP证才可以自行生产或自行经营。

委托生产则需要委托符合条件的药品生产企业,并与其签订委托协议和质量协议。委托经营的,则需要委托符合条件的药品经营企业,并与其签订委托协议。涉及委托储存、运输药品的,药品上市许可持有人需要对受托方的质量保障能力和风险管理能力进行评估,与其签订委托协议,明确药品质量责任、操作规程等内容,并对受托方进行监督。然而委托协议和质量协议应如何制订,哪些条款必须在协议上体现,暂无固定模版。

此外“修订稿”还明确了药品上市许可持有人不得通过药品网络销售第三方平台直接销售处方药。

2 药品上市许可持有人变更要总局批

根据MAH试点法规,集团内生产线重新整合的操作方式如下:药品生产企业集团公司可以将各控股子公司的药品批准文号集中到集团公司持有,成为持有人。集团公司按各控股子公司生产加工能力将产品进行调配整合,使各子公司成为有特点、有优势、有规模的生产基地,集团公司对各子公司实行统一的质量管理体系,集团公司对所有上市的产品质量负全部责任。集中到集团公司持有的药品批准文号,由转入方所在地的省级食品药品监管部门审核,报食品药品监管总局批准,产品转出方所在地的食品药品监管部门要给予支持。

根据“修订稿”要求,变更药品上市许可持有人必须经国务院药品监督管理部门批准。则意味着在MAH全面推开的前面几年,都会由总局负责管理各控股子公司的药品批准文号集中到集团公司持有的变更。

3 药品上市许可持有人要建立药品质量追溯制度、药品警戒制度

根据“修订稿”,药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构将要建立并实施药品质量追溯制度,保证药品可追溯。2019年4月28日,国家药品监督管理局官网发布《关于发布<药品信息化追溯体系建设导则><药品追溯码编码要求>两项信息化标准的公告(2019年第32号)》,正式确定药品信息化追溯体系应包含药品追溯系统、药品追溯协同服务平台和药品追溯监管系统。

药品上市许可持有人需要建立药品警戒制度即开展药品不良反应监测并且报告不良反应。未按照规定开展药品不良反应监测或者报告不良反应的药品上市许可持有人,逾期不改正的,处以五十万元以上二百万元以下的罚款。

药品上市许可持有人还应当主动开展药品再评价:特别是根据科学研究的发展,对药品的安全性、有效性有认识上的改变;发现新的潜在风险或者风险改变的;通过药品不良反应及其他与用药有关的有害反应监测、风险评估等发现药品可能风险大于获益的。

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